En 1608, après un séjour de huit ans en Italie, Rubens revient à Anvers. Il épouse Isabelle Brandt en octobre 1609 et les deux époux s'installent d'abord chez la famille Brandt. Le jeune artiste, peintre à la cour des Archiducs, cherchait une résidence qui put lui convenir. Un an plus tard, l'occasion finit par se présenter : Rubens fait alors l'acquisition d'un terrain "sur le Wapper", situé Vaarstraat. D'un montant considérable pour l'époque, le prix d'un montant de 10.000 florins devait être amorti en trois versement. C'est en cet endroit que le peintre fit bâtir sa demeure et son atelier anversois, ensemble architectural emblématique du statut exceptionnel auquel était parvenu l'artiste dans la cité scaldéenne. Son installation définitive n'eut lieu qu'en 1615, tant les travaux avaient traîné.

En 1937, la maison de Rubens devenait propriété de la ville d'Anvers. L'ouverture au public eut lieu en 1946, date de l'achèvement des fouilles et de la reconstruction.
Auteur de La Maison de Rubens, Frans Baudouin (Malines, 1920 - Anvers, 2005) avait été nommé à la tête de ce musée en 1950, puis du musée Mayer van den Bergh deux ans plus tard ; il était également en charge du parc du Middleheim, consacré à la sculpture du XXe siècle. En 1977, il fut le commissaire de l'exposition Rubens qui célébrait le 400e anniversaire de la naissance de l'artiste.